Año 1947. Holmes es un anciano, se retiró hace mucho tiempo de su labor de investigación, vive en una granja remota en Sussex rodeado de libros, abejas y con la compañía de su ama de llaves y Roger, el pequeño hijo de ésta. Estamos ante un Holmes muy diferente al que estamos acostumbrados, en ocasiones usa dos bastones para andar, su pelo y su barba son de color blanco, aunque todavía mantiene su cuerpo erguido y el pasar de los años no ha difuminado la inteligencia de sus ojos grises. Pero su memoria comienza a jugarle malas pasadas, como a cualquier persona de su edad. Recuerda perfectamente los momentos de su niñez pero olvida detalles del presente como la hora del día en que se encuentra. Holmes vive un proceso en el que tiene que aceptar las limitaciones de la edad y luchar contra los recuerdos que fluyen en cascada desde el pasado.
Todo cambiará cuando Roger encuentre un breve manuscrito, relato corto, sin acabar, escrito por Holmes titulado “La armonicista de cristal”. La protagonista del relato es Ann Keller, por la que Holmes llegó a sentir algo más que interés profesional. Su esposo se presenta ante el detective preocupado por el extraño y enigmático comportamiento de su esposa.
La resurrección de este caso despertará en Holmes recuerdos escondidos en la memoria y le llevará enfrentarse con remordimientos y sentimientos como el dolor y la culpa. El anciano, a lo largo de la narración, también reflexiona sobre los escritos de su buen amigo Watson y la repercusión que éstos tuvieron en el mundo de la literatura, criticando los estereotipos que han creado a su personaje.
Pero las reflexiones más profundas tienen que ver con el sentido de la vida, la verdad, la relación entre ciencia y fe, la muerte y el amor. Las respuestas de Holmes ante la gran pregunta realizada por Pilato delante Jesús: ¿qué es la verdad?, nos adentran en un terreno sombrío, dramático, triste. Pilato tenía la respuesta delante de sus narices y se equivocó. También la tiene Holmes, ¿sabrá reconocerla?
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Octubre de 1903, Otis Mercer, ex presidiario, es el nuevo ayudante de Holmes y el narrador de la historia, ya que Watson ha vuelto a casarse por enésima vez, algo que Sherlock le recrimina, “siempre busca esa clase de inverosímiles excusas para abandonarme”. Pero los incondicionales de Holmes, tranquilos, su inseparable ayudante también tendrá su lugar en la novela.
Desde 1928 Enrique Jardiel Poncela publicó 7 episodios y un prólogo en revistas semanales, con las divertidas aventuras narradas por él mismo, como suplantador de Watson. El éxito fue tan grande entre los lectores, que en el año 1936 publicó una novela corta basada en el séptimo de los relatos.
En el primer relato del libro, “La aventura de la casa vacía”, encontramos a Watson relatando sus andanzas después de la muerte de Sherlock Holmes. Nos cuenta que aún después de la desaparición, siguió leyendo con “verdadera curiosidad los diversos misterios que salían a la luz pública e, incluso, más de una vez intenté, por puro placer personal, aplicar sus métodos para resolverlos, aunque sin resultados dignos de mención”. Concretamente, un caso le llamó la atención y al ver las noticias sobre cómo se estaba llevando su investigación añoró la presencia de su amigo, “comprendió con más claridad que nunca la pérdida que había sufrido la sociedad con la muerte de Sherlock Holmes”. Watson estaba seguro de que las características del caso habrían atraído a Holmes pero, lo que no puede imaginar, es que esta suposición se hará realidad. 
El libro comienza el día 27 de marzo de 1885, cuando el médico Conan Doyle de 25 años de edad, recibe la visita de un detective de la comisaría local para investigar el reciente fallecimiento de un joven ocurrido en la casa de Doyle. Esta visita cambio su vida tanto a nivel sentimental como profesional y fue el germen del nacimiento del genial Sherlock Holmes. Una visita a la Cámara de los Horrores y la lectura de un volumen de cuentos de Edgar Allan Poe alimentaron su afición por el crimen.
La historia es narrada en primera persona por Watson, el fiel escudero de Holmes, respetando así el estilo original del escritor Conan Doyle, pero incluyendo a la vez un toque personal y original, que aporta nueva luz sobre la personalidad del genial detective y sobre algunos hechos de su pasado.